Terapia individualizada en la Hemofilia A: el papel de la farmacocinética

Por: Dra.  Laura Elizabeth Merino Pasaye, Hematóloga Pediatra del C.M.N. 20 de Noviembre del ISSSTE

Hematologia.mx.- El estándar de atención para todos los pacientes con hemofilia A (HA) grave es la terapia de reemplazo regular (profilaxis) con concentrados de factor de coagulación (CFC) u otros productos de hemostasia para prevenir hemorragias, comenzando de manera temprana en la vida (antes de los 3 años) para prevenir complicaciones musculo esqueléticas por hemorragias articulares y musculares recurrentes.

Se recomienda la profilaxis como cuidado óptimo para niños y adultos con HA grave, se ha demostrado en al menos cinco estudios clínicos prospectivos de manera concluyente la capacidad que tiene la profilaxis para reducir las artropatías y otros eventos hemorrágicos.3  

La terapia de reemplazo CFC ha sido el pilar del tratamiento de la hemofilia. Su aplicación ha llevado a una disminución drástica de la morbilidad y la mortalidad en los pacientes, concomitantemente mejora de la calidad de vida. Sin embargo, la dosificación es un desafío y los costos son altos, lo que ha hecho que la dosificación guiada por farmacocinética (PK) de la terapia de reemplazo sea vista como una alternativa para los actuales regímenes de tratamiento.1

Sobre la base de la experiencia de Suecia, donde la profilaxis fue pionera a finales de la década de 1950, los niveles mínimos de FVIII objetivo para la profilaxis se establecieron en > 1% (1 UI dL). Sin embargo, se ha aprendido en los años siguientes que el 1% no es el umbral crítico por encima del cual todas las hemorragias se previenen y debajo del cual el sangrado ocurre inevitablemente.4

Algunos pacientes requieren niveles mínimos de FVIII superior al 3% para permanecer libre de hemorragias, mientras que hasta 1 de cada 10 raramente sangra a pesar de un nivel <1%. En otras palabras, una “talla única para todos” enfoque de la profilaxis simplemente no funciona para todas las personas con HA grave. Individualizar el régimen profiláctico teniendo en cuenta no solo el nivel mínimo de FVIII pero otros factores que contribuyen al sangrado junto con las preferencias personales y de estilo de vida pueden maximizar los resultados clínicos.3

Una vez que se toma la decisión de iniciar la profilaxis, metas individualizadas, realistas a corto y largo plazo deben establecerse. Dentro de los ejemplos de metas a corto plazo están el facilitar la resolución de la inflamación articular, permitir fisioterapia agresiva y rehabilitación para restaurar la función en un músculo o articulación, y minimizar la probabilidad de hemorragia durante los períodos de alto riesgo (por ejemplo, cirugía, participación deportiva). A largo plazo los objetivos se centran en prevenir la vida, sangrado y mantenimiento o mejora del estado de las articulaciones para lograr tener una buena calidad de vida.3,5

Sorprendentemente, el fenotipo hemorrágico difiere entre pacientes con hemofilia con niveles basales idénticos de FVIII o FIX y es probablemente influenciado por la variación interindividual en las características del paciente, como la edad, el peso corporal, los factores modificadores dentro del sistema hemostático, factores de comportamiento y actividades diarias (deportivas) y otros factores no identificados. Además, puede estar influenciado por la variación interindividual de la vida media de los CFC administrado profilácticamente o bajo demanda.2

Entre los factores potenciales que contribuyen al riesgo de hemorragia y el daño articular son la gravedad de la hemofilia, evidenciado por la edad de la primera hemartrosis, el tipo de tratamiento proporcionado a edad temprana en la vida, la edad a la que se inició la profilaxis. La adherencia al régimen de tratamiento prescrito es fundamental para resultados óptimos; también la presencia de patología articular preexistente (articulación diana) presagia la presencia de sangrado. Parámetros PK (por ejemplo, recuperación in vivo, T½) son probablemente importantes para determinar el riesgo de hemorragia y daño articular de un paciente individual. La contribución relativa de cada uno de estos factores a tal riesgo debe evaluarse periódicamente.3

Detrás de los cálculos de dosificación utilizados actualmente se encuentra la suposición que todos los pacientes demuestran una PK similar de los CFC administrados. sin embargo, desafortunadamente, este no es el caso. Bjorkman y col. fueron los primeros en informar las variaciones significativas interindividuales en la PK después de la administración de un bolo estándar de FVIII en una gran cantidad de población. Se observaron diferencias significativas con respecto a la recuperación in vivo (IVR), aclaramiento y con una semivida de FVIII que varía de 6 a 25 horas (hrs).2

La vida media circulante del FVIII es aproximadamente 8-12 hrs, pero puede variar más del doble entre pacientes con HA grave. Pacientes con una vida media del FVIII (FVIII T ½) más corto, por ejemplo, aquellos con el grupo sanguíneo O, que está asociado con niveles más bajos de antígeno del factor von Willebrand, pueden requerir más infusiones frecuentes para prevenir el sangrado intermenstrual. Por el contrario, debido a los cambios fisiológicos dependientes de la edad que extienden la vida media del FVIII, un régimen de FVIII con frecuencia reducida puede ser factible para niños mayores y adultos.3

La dosificación de FVIII se adapta al paciente, teniendo en consideración la PK, fenotipo, presencia o ausencia de articulaciones diana, edad e índice de masa corporal, así como limitaciones físicas, cognitivas y financieras que pueden impactar en la adherencia. Una vez que se inicia la profilaxis, el seguimiento por parte del médico, la enfermera, el fisioterapeuta y el trabajador social del centro de tratamiento de hemofilia es fundamental.

El análisis PK, proporcionando datos cuantitativos sobre FVIII T ½, IVR y niveles pico y valle, permite una adaptación más precisa de la dosis profiláctica y el intervalo de dosificación para minimizar el riesgo de hemorragia. Dicha información puede ser especialmente relevante con la disponibilidad de concentrados de FVIII recombinante (rFVIII), que tienen una vida media de más prolongada.2,3

La farmacocinética poblacional proporciona una importante y contribución práctica para adaptar el tratamiento de la hemofilia.5

Los beneficios de la profilaxis primaria, definida como tratamiento regular y continuo iniciado en ausencia de evidencia física y/o de imágenes documentada de enfermedad de la articulación y comenzó antes de la segunda hemorragia articular clínicamente evidente y la edad menor de 3 años, es indiscutible, por lo que dada la genética dispar, los patrones de sangrado y estilos de vida de los pacientes con HA grave, un enfoque de la profilaxis guiada por farmacocinética puede ayudar a los pacientes a lograr sus objetivos y optimizar los resultados en aspectos físicos y psicosociales.3

Las investigaciones futuras deben incluir estudios que validen prospectivamente modelos de PK poblacional, pero también combinando PK con datos farmacodinámicos (por ejemplo, eventos hemorrágicos, resultados de pruebas hemostáticas globales) y simulaciones para determinar los niveles mínimos de FVIII requeridos para una hemostasia adecuada en el paciente individual y en las poblaciones.3,5

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Referencias

  • 1.- Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, et.al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition Haemophilia. 2020;00:1–158.
  • 2.- Bjorkman S. Pharmacokinetics of plasma-derived and recombinant factor IX – implications for prophylaxis and on-demand therapy. Haemophilia 2013;19:808–13.
  • 3.- Valentino L.A. Considerations in individualizing prophylaxis in patients with haemophilia A. Haemophilia (2014), 20, 607–615.
  • 4.- Collins PW, Bjorkman S, Fischer K et al. Factor VIII requirement to maintain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe hemophilia A: influences of variance in pharmacokinetics and treatment regimens. J Thromb Haemost 2010; 8: 269–75.
  • 5.- Iorio Alfonso. Using pharmacokinetics to individualize hemophilia therapy. Hematology 2017; 595-604

Acerca Redacción DeTodoCorazon.mx

Equipo de redacción de la red de Mundodehoy.com, LaSalud.mx y Oncologia.mx

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